MANEJO DE LA VÍA AÉREA DIFÍCIL EN PEDIATRÍA

    Las guías de actuación ante una vía aérea difícil (VAD) y las escalas predictivas de dificultad, (tanto en la ventilación como en la intubación), están dirigidas básicamente al paciente adulto. El tópico en anestesia pediátrica de que ‘’los niños no son adultos pequeños’’, es especialmente cierto en el manejo de la vía aérea. Aunque los principios básicos, las técnicas y los algoritmos en el paciente pediátrico son básicamente los mismos que en el adulto, hay ciertas diferencias anatómicas, fisiológicas, psicológicas y farmacodinámicas entre niños y adultos que obligan a modificar algunos aspectos. Además, algunos de los dispositivos utilizados para el manejo de la vía aérea no están diseñados para la anatomía del niño, y otros no han sido lo bastante estudiados en la población pediátrica como para recomendar su uso.

          La vía aérea del paciente pediátrico difiere en algunos aspectos de la del adulto, y sufre una serie de cambios desde el nacimiento hasta la edad escolar; tales diferencias son más evidentes en menores de 2-3 años, e influyen en los procedimientos sobre la vía aérea. La instrumentalización de la vía aérea pediátrica requiere un conocimiento de las particularidades anatómicas en las diferentes edades.
          3.1. Anatomía
            3.2.Fisiología
              3.3. Psicología
              Son pacientes catalogados como ‘no colaboradores’ en su mayoría, tanto a la hora de realizar una valoración preanestésica completa como al realizar un determinado procedimiento.
              4. MATERIAL VÍA AÉREA PEDIÁTRICA
              4.1. Mascarilla laríngea (ML)
              La ML se utiliza frecuentemente en pediatría, tanto como vía aérea primaria o como adyuvante a la intubación por fibroscopio. Es un método efectivo para asegurar la vía aérea en niños con malformaciones congénitas. Se ha utilizado también durante la reanimación cardiopulmonar y como conducto para administrar fármacos, por ejemplo surfactante en neonatos con distress respiratorio. Para su colocación puede ser necesaria una anestesia más profunda que en adultos. Es fácil de colocar, aunque no está exenta de complicaciones, sobretodo en lactantes y niños pequeños; debido a las particularidades anatómicas, hay mayor incidencia de malposiciones. Un manguito parcialmente inflado y una introducción ‘de arriba abajo’ con rotación en faringe posterior (como un Guedel) facilita la correcta colocación.
              ML Clásica y Proseal (para ésta última no existe el nº 1)

              peso

              		Nº mascarilla

              Menos 5 kg

              1

              5-10 kg

              1,5

              10-20 kg

              2

              20-30 kg

              2,5

              30-50 kg

              3

              50-70 kg

              4

              Más de 70 kg

              5

              ML Fastrach: no está disponible en tamaños pequeños (solo para mayores de 30 Kg) para que sea eficaz en los niños más pequeños requiere una modificación de su curvatura de forma que se adapte a la anatomía del niño.
              ML flexible o reforzada: disponible a partir del nº 2 (a partir de 10 Kg)
              4.2. Tubo laríngeo
              En comparación con la ML clásica, proporciona un menor sellado de la vía aérea, aunque no produce distensión gástrica significativa. Proporciona una vía aérea segura y rápida, con escasas complicaciones.


              peso

              		Nº
              		conector

              Menos 5 kg

              0

              		transparente

              5-12 kg

              1

              		blanco

              12-25 kg

              2

              		verde

              Hasta 155 cm
              155-180 cm

              3
              4

              		amarillo
              rojo

              Mas de 180 cm

              5

              		violeta

              4.3. Combitube
              Está disponible solo para pacientes mayores de 120 cm.


              altura

              		Nº

              Mas de 120-130 cm
              ( 7 años)

              37 Fr

              Mas de 180 cm

              41 Fr

              4.4. Bullarscope
              Disponible en tamaño pediátrico.
              4.5. Airtraq


              Tamaño TET

              		Tamaño Airtraq
              		Apertura min.boca

              3,5-5,5

              pediátrico

              		13 mm

              6-7,5

              pequeño

              		16 mm

              7-8,5

              estandard

              		18 mm

              Disponible en tamaños para neonatos, niños y adultos.

              4.6. Mc Grath. Útil a partir de los 10 kg.

              4.7. Glidescope. Tamaños neonatal, niños y adultos.
              4.8. Fibrobroncoscopio (FBS)
              En pediatría la mayoría de las exploraciones se realizan con el FBS de 3,6 mm, lo que permite su paso por un tubo endotraqueal del nº 4-4,5. Por tanto su uso se limita a niños por encima de 1 año. Los FBS más delgados tienen un diámetro externo de 2,2 mm, pudiendo pasar a través de tubos endotraqueales del nº 2,5; la calidad óptica de estos FBS es óptima, pero no tienen canal de succión, por lo que las secreciones deben ser aspiradas con un catéter de succión normal. Al elegir el tamaño del FBS debe existir una diferencia mínima entre el diámetro externo del FBS y el diámetro interno del tubo endotraqueal; con esto se previene que al introducir el tubo éste quede ‘enclavado’ en las aritenoides. Una técnica alternativa en pediatría es el uso de una guía a través del FBS, la cual servirá después para introducir el tubo endotraqueal. Esto comporta 2 ventajas; en primer lugar, permitirá usar FBS más gruesos y por tanto más manejables, y en segundo lugar, permitirá cambiar el tubo endotraqueal si la medida elegida no es la correcta. En cuanto al equipo, se debe tener especial cuidado con la manipulación del FBS pediátrico, ya que las fibras al ser más finas se fracturan con facilidad

              FBS (mm)

              		TET mínimo
              		utilidad
              4,9
              		6 mm
              		Más 7 años o más de 20 Kg
              3,6
              		5mm
              		Estándar pediátrico
              2,8
              		4 mm
              		Recién nacidos-lactantes
              2,2
              		3 mm
              		Recién nacidos-menores 6 meses


              Instrumentos de ayuda del FBS.               La mascarilla de Patil-Syracuse está disponible en tamaño pediátrico.

                  peso

                  		Nº mascarilla
                  		orificio
                  		utilidad

                  lactantes

                  1

                  		2 mm
                  		bebes

                  niños

                  3

                  		3 mm
                  		niños

                  adultos

                  5

                  		5 mm
                  		adultos


                    La VAD en pediatría se asocia en la mayoría de los casos a síndromes congénitos que afectan la vía aérea.

                      Existen numerosas enfermedades congénitas con características propias del macizo facial que dificultan el manejo de la vía aérea (tabla 1). Las características faciales que pueden interferir en el manejo de la vía aérea incluyen las siguientes:
                          Tabla 1. Enfermedades congénitas asociadas a anomalías vía aérea

                          CARACTERISTICAS

                          		PATOLOGIAS

                          Cabeza deforme

                          		Síndromes Apert, Crouzon, Pfieffer
                          Hipoplasia maxilar
                          		Sd. Apert, Crouzon, Pfieffer
                          Movilidad anormal cuello
                          		Sd. Down, Klippel-Feil, mucopolisacaridosis
                          Microstomía
                          		Sd.Freeman-Sheldon, Hallermann-Streiff
                          Hipoplasia mandibular
                          		Sd.Pierre-Robin, Treacher Collins, Goldenhar.
                          Paladar ojival o hendido

                          Lengua grande o que protuye
                          		Sd.Beckwith-Wiedemann, Down, mucopolisacaridosis, Pierre-Robin
                          Masas cuello
                          		Higroma cístico, hemangioma
                          Anomalías subglóticas o laríngeas
                          		Quistes laríngeos, estenosis subglótica
                          6.2. Alteraciones adquiridas
                          6.2.1. Infecciones
                          .Absceso retrofaríngeo y peritonsilar. Puede interferir con la laringoscopia y visualización de la laringe.
                          .                          Epiglotitis. Se caracteriza por una inflamación y edema rápidamente progresivos de las estructuras supraglóticas, con lo que se distorsiona la anatomía laríngea y la apertura glótica puede ser pequeña y difícil de identificar. Desde la introducción de la vacuna de conjugados de Hemophilus Influenza tipo B la incidencia de epiglotitis en niños ha disminuído drásticamente.
                          .Crup y traqueítis. Causan obstrucción vía aérea subglótica, con lo que puede dificultar la ventilación con mascarilla facial o el paso del tubo endotraqueal a su través.
                          6.2.2. Anafilaxia
                          Puede producir edema de lengua, retrofaringe y/o laringe que dificulte la laringoscopia.
                          6.2.3. Traumatismos
                          El traumatismo facial o de la vía aérea (traumatismo, quemaduras, ingestión cáusticos…) puede dificultar el manejo de la vía aérea. Las quemaduras pueden impedir una correcta adaptación de la mascarilla facial. Un hematoma en la faringe puede interferir con la laringoscopia. Lesiones en la laringe o tráquea pueden empeorar con la intubación.
                          6.2.4. Cuerpos extraños
                          Pueden obstruir la vía aérea o distorsionar las referencias anatómicas normales. Asimismo, los ‘piercings’ en la boca y lengua pueden interferir durante la laringoscopia.
                          6.2.5. Otras causas
                          Pueden causar dificultad en el manejo vía aérea los tumores, cirugía previa, radioterapia…
                            La mayoría de los test que se catalogan como predictivos de VAD en adultos no han sido validados para la población pediátrica; además, la aplicación de dichos tests en el paciente pediátrico debe realizarse con cautela, ya que la anatomía del niño va variando con la edad. La evaluación de la vía aérea en menores de 2-3 años es la que entraña mayor dificultad, debido a la falta de colaboración. Sin embargo, puede desarrollarse un abordaje razonable a partir de la experiencia clínica para detectar aquellos niños con una vía aérea difícil, y se dará mayor importancia a la historia clínica y al examen físico.


                                      Existen patologias que se presentan con mayor frecuencia en determinados grupos etarios; en el neonato se puede observar paralisis de las cuerdas vocales, laringotraqueomalacias y en los niños mayores la obstrucción puede ser atribuida a aspiración de cuerpos extraños, presencia de tumores, etc.


                                        7.2.1. Factores que dificultan la laringoscopia o intubación
                                        No existen criterios válidos para una clara predicción de intubación difícil en el paciente pediátrico; solo existen una serie de un condiciones anatómicas que son factores predictivos claros de intubación difícil: (microtia, retro-micrognatia, paladar/labio hendido….)

                                            Ciertas malformaciones del pabellón auricular se asocian a una intubación difícil en escolares; ya que la mandíbula y la oreja derivan del primer y segundo arco branquial, respectivamente, una malformación de la oreja puede asociarse a hipoplasia mandibular. No se observa mayor incidencia cuando la microtia es unilateral. Se desconoce si estos resultados pueden extrapolarse a otras edades, ya que las estructuras de la cabeza y del cuello continúan creciendo durante la infancia. Se ha descrito en la literatura algun caso que asocia apéndices preauriculares (incluso cuando se presentan de forma aislada y no asociadas a síndromes) con intubación difícil.


                                                  Si el niño es pequeño y/o no colabora, una simple inspección del paciente puede revelar suficiente información acerca de una vía aérea normal o difícil.
                                                  Se observará primero de frente para valorar asimetrías faciales; si abre la boca espontáneamente o con el llanto, valoraremos el grado de apertura, la lengua, los dientes, hipertrofia amigdalar, Mallampati, paladar...
                                                  El exámen de perfil nos permitirá valorar la retro-micrognatia : si el mentón es posterior al labio superior, se puede esperar una VAD. Si el mentón es neutral al labio superior, seguramente tiene una vía aérea normal. La micrognatia es un determinante mayor de vía aérea difícil .

                                                  7.2.2. Factores que dificultan la cricotirotomía
                                                  Debe considerarse siempre una técnica difícil en niños, debido a la dificultad de identificar las referencias anatómicas y al pequeño calibre de la vía aérea.

                                                  7.2.3. Factores que dificultan la ventilación
                                                  ADULTOS (OBESE) NIÑOS (SMILE)


                                                    Otros: obstrucción nasal


                                                    Una manera esquemática a la hora de evaluar las características del niño puede ser creando mnemotecnias (LEMON)o un ABC de la via aérea para no olvidarnos aspectos importantes de la valoración; proponemos el siguiente esquema:

                                                    A. anomalias congenitas (sindromes) o adquiridas ( tumores, quemaduras, traumatismos, infecciones, trismus)
                                                    B. boca ( valoracion del Mallanmpati, lengua ,dientes, distancia interdentaria, subluxación mandibular)
                                                    C. cuello ( caracteristicas, movilidad, DTM, deformidades)
                                                    D. disfagia, disfonia (signos obstrucción vía aérea)
                                                    E. estridor, estenosis. EDAD
                                                    7.3.Pruebas complementarias.
                                                    Individualizar cada caso según las necesidades, pero no se ha demostrado su utilidad.

                                                      Se han realizado en base al algoritmo de VAD en adultos de la SCARTD, realizando las modificaciones pertinentes al paciente pediátrico.
                                                      8.1. VAD PREVISTA.
                                                      La mayoría de casos de VAD en pediatría son previstos (por patologías o malformaciones congénitas)

                                                      PLAN A.

                                                      El primer planteamiento será realizar la intubación manteniendo la ventilación espontánea, con el paciente anestesiado en la gran mayoría de los casos debido a la falta de colaboración. En niños mayores y colaboradores se realizará bajo sedación.
                                                      INTUBACIÓN POR FIBROSCOPIO. La intubación con fibroscopio sigue siendo la técnica de elección, se reconoce por todas las guías como el gold standard en caso de VAD prevista; tiene una elevada tasa de éxito. Especialmente indicada en pacientes con deformidades importantes de cabeza y cuello, alteraciones de la apertura oral o de la movilidad cervical.
                                                      Preparación del paciente.
                                                      - Preparación psicológica. En adolescentes y niños mayores colaboradores. Explicar previamente en la visita preoperatoria el procedimiento y la posibilidad de realizarlo bajo sedación.
                                                      - Antisialogogos. Es prioritaria en pediatría la administración de atropina, por sus efectos antisialogogos (disminuye las secreciones orales lo que facilitará la eficacia de los agentes tópicos anestésicos y para optimizar la visualización y vagolíticos), y por la respuesta bradicárdica del niño a la instrumentalización de la vía aérea.
                                                      - Oxigenación durante el procedimiento. En los niños pequeños puede resultar difícil la preoxigenación adecuada debido al rechazo a la mascarilla, gafas nasales. Durante el procedimiento se mantiene a través de mascarilla Patil, mascarilla laríngea, tubo nasofaríngeo…
                                                      - Sedación. Las opciones para la sedación son múltiples, pero es prioritario elegir agentes de acción corta y con antagonistas. El objetivo es conseguir un plano anestésico adecuado sin compromiso de la ventilación espontánea.
                                                      -endovenosa: Ketamina (mantiene ventilación espontánea, no relaja musculatura faringo-laríngea), propofol (corta duración acción, bloquea reactividad vía aérea, permite realizar laringoscopia diagnóstica, permite inserción de mascarilla laríngea, su desventaja es el riesgo de apnea), dexmedetomidina (agonista alfa 2 adrenérgico que se usa por sus efectos sedantes, analgésicos y como adyuvante a la anestesia general; ofrece excelentes condiciones de sedación en pacientes sometidos a intubación FBS bajo ventilación mecánica, no comercializado en España)
                                                      -inhalatoria: sevoflurane
                                                      - Anestesia vía aérea. Los bloqueos nervio laríngeo no son realizados por la mayoría de anestesiólogos por la dificultad que entrañan especialmente en el paciente pediátrico; por otra parte, una adecuada anestesia tópica resulta suficiente para realizar la fibroscopia. La anestesia tópica es esencial para disminuir los fenómenos vasovagales, así como la tos y el broncospasmo durante y tras el procedimiento. El anestésico más utilizado es la lidocaína instilada o atomizada. Para el acceso nasal pueden usarse torundas empapadas en lidocaína o tetracaína con adrenalina en las fosas nasales. La orofaringe y la lengua se anestesian con spray de lidocaína. Para la mucosa de laringe y tráquea se instila lidocaína a través del canal de trabajo. La concentración plasmática puede llegar a ser de un 30-50% de la obtenida por administración endovenosa. Se considera que la dosis máxima que puede administrarse sin efectos adversos es de unos 4 mg/Kg, aunque se han publicado dosis de hasta 7 mg/kg (tener en cuenta que gran parte de la lidocaína administrada es aspirada durante la técnica) Mantener la lidocaína unos 10 seg en contacto con la mucosa antes de aspirarla.
                                                      Vía de intubación. La vía de intubación puede ser nasal u oral; con esta última podemos encontrar dificultad para mantener el FBS en la línea media y para maniobrar, debido a la posición anterior de la laringe y al ángulo más agudo entre orofaringe y laringe en los niños más pequeños. Este problema se evita con la intubación nasal, aunque en este acceso debemos tener en cuenta el pequeño tamaño de las fosas nasales del niño y la frecuente presencia de hipertrofia adenoidea y de una mucosa más vascularizada y friable; el sangrado puede ser más abundante que en el adulto, por lo que se recomienda el uso de vasoconstrictores nasales (torundas empapadas en suero con adrenalina) Una intubación nasal en un paciente con mucopolisacaridosis puede producir un sangrado abundante e incoercible que impida la realización de la fibroscopia. Por tanto, la vía de acceso debe ser individualizada para cada paciente
                                                      Intubación fibróptica a través de ML. La ML es una excelente ayuda en la intubación por FBS en niños:

                                                        DISPOSITIVOS SUPRAGLOTICOS: ML (Fastrach sólo en mayores 30 Kg, clásica o proseal en el resto) .La colocación de dispositivos supraglóticos se puede conseguir administrando anestésicos tópicos en la VA y bajo sedación con ventilación espontánea; una vez asegurada su correcta localización se puede dejar como VA definitiva o realizar una IT a través del dispositivo
                                                        LARINGOSCOPIA DIAGNOSTICA: Se puede plantear la realización de una laringoscópia diagnóstica en casos de VAD dudosos, optimizando la técnica y teniendo presente que NO se debe INSISTIR en ella, ya que pueden aparecer complicaciones indeseables. Es una opción lógica especialmente en pediatría debido a que el paciente se encuentra anestesiado.
                                                        C-L I-II: inducción anestésica e IOT reglada.C-L III-IV. Plantear paso 1 o 2.
                                                        En pediatría se desaconsejan las técnicas de intubación a ciegas(estiletes luminosos, intubación a ciegas a través de supraglóticos, nasal a ciegas…), debido a la fragilidad e inmadurez de las estructuras de la vía aérea y al potencial de producir traumatismo vía aérea con deterioro de la ventilación. Se desaconseja también la intubación retrógrada (paso de catéter a través de membrana cricotiroidea hacia laringe) sobretodo en menores de 2-3 años, por el riesgo de dañar los cartílagos laríngeos aún inmaduros resultando en obstrucción laríngea y deterioro en el desarrollo del habla.

                                                        PLAN B. Acceso quirúrgico

                                                        En casos seleccionados (niños mayores colaboradores, neonatos) puede plantearse la realización de una anestesia locorregional, teniendo en cuenta que esta no excluye que en cualquier momento puede ser necesaria la intervención de la vía aérea, para lo que debemos estar preparados.

                                                        Nunca debemos relajar a un paciente en el que existan dudas en relación al manejo de la vía aérea; con los relajantes musculares se produce una pérdida del tono muscular de la lengua, faringe y laringe y de los ligamentos suspensorios, causando una obstrucción de la vía aérea.
                                                        La decisión depende del responsable del caso, el cual debe ofrecer la MEJOR TÉCNICA, la que mejor conoce y la que ofrezca las mínimas complicaciones, evitando entrar en la zona NO INTUBABLE NO VENTILABLE.
                                                        En el algoritmo de la VAD prevista se incluyen la técnica EXIT (ex utero intrapartum treatment), para asegurar la vía aérea en el parto de fetos con diagnóstico prenatal de malformaciones congénitas de la vía aérea (teratomas o ligangiomas orofaríngeos o cervicales, etc). La técnica EXIT constituye un novedoso e importante abordaje para el parto y el manejo de la vía aérea para estos neonatos. La decisión de realizar EXIT sebe ser consensuada por un equipo multidisciplinario (obstetra, neonatólogo, anestesiólogo) y valorar los posibles riesgos maternos; el polihidramnios materno o el tamaño grande de la masa orientan hacia una obstrucción de la vía aérea al nacer, con lo que el parto se realizará bajo técnica EXIT. Mientras el feto está en soporte placentario se asegura la vía aérea mediante intubación con laringoscopia convencional, fibrobroncoscopio o traqueostomía. Una vez asegurada la vía aérea se clampa el cordón umbilical y se finaliza el parto.

                                                        7.2. VIA AEREA DIFICIL NO PREVISTA

                                                        La incidencia de VAD inesperada en pediatría es relativamente baja, asociándose, en la mayoría de los casos, a síndromes congénitos. Cuando ésta aparece, debe tenerse especial precaución en no insistir en los intentos de intubación; éstos deben ser breves (debidos a la escasa tolerancia a la apnea del niño) y suaves, para evitar edema y lesiones de la vía aérea que comprometerían la ventilación y conducirían a una situación de paciente no ventilable-no intubable.

                                                        PLAN A:

                                                                Dado que la ventilación con mascarilla facial es la técnica que mantendrá la oxigenación del paciente mientras se decide o se prepara otra técnica, es prioritario optimizarla: elegir el tamaño de mascarilla adecuado, asegurarse de la posición correcta, evitar la compresión de las estructuras blandas del suelo de la boca (colocar los dedos de la mano que aguanta la mascarilla sobre el hueso de la mandíbula), usar si es necesario cánula orofaríngea (del tamaño adecuado) . Una mala ventilación producirá, sobre todo en neonatos y lactantes, una sobredistensión gástrica que puede comprometer la expansión diafragmática adecuada.

                                                                PLAN B (ventilación posible con mascarilla facial: VA no urgente)
                                                                En esta situación disponemos de varias opciones:

                                                                  PLAN C (ventilación dificultosa)
                                                                    PLAN D (ventilación imposible) VIA AEREA URGENTE

                                                                    Si la ventilación es imposible (sea con mascarilla facial o con mascarilla laríngea), estamos ante una situación en la que disponemos de escaso tiempo, debido a la rápida aparición de hipoxia en el paciente pediátrico, con rápida aparición de bradicardia y reducción del gasto cardíaco sobretodo en neonatos y lactantes. Disponemos de dos opciones:

                                                                      La cricotiroidotomía presenta un porcentaje de complicaciones en adultos entre 10 y 40%. Está contraindicada por la mayoría de autores en menores de 5 años, y se recomienda no utilizarla en menores de 10 años, debido a que entraña grandes dificultades en los niños por varias razones:
                                                                        Existe un gran riesgo de fracturar cricoides y tiroides, colapsando definitivamente la vía aérea.
                                                                        Por tanto,                                                                         en menores de 10 años se prefiere la aguja de cricotirotomía:
                                                                          En cuanto a la ventilación, en menores de 5 años es preferible la ventilación con ambú, dado que la ventilación jet puede producir eventos vasovagales y barotrauma.
                                                                          En niños entre 5 y 10 años puede realizarse ventilación jet transtraqueal.
                                                                          Algunos autores sugieren la traqueostomía de emergencia, debido a que la tráquea del niño está más accesible anatómicamente y se extiende mas allá de la muesca esternal que en adultos.

                                                                          El uso del FBS debe evitarse en situaciones de urgencia debido a problemas técnicos (ventilación, secreciones, sangre), excepto en caso de anestesiólogos muy experimentados.
                                                                          En casos de Cormack 3 extremo y 4, la mayoría de las guías recomiendan despertar al paciente y elegir una técnica bajo ventilación espontánea, debido al elevado índice de fallos en estas circunstancias.

                                                                          BIBLIOGRAFÍA
                                                                          Morbi-mortalidad pediatrica

                                                                            • ASA Closed Claims Project. Anesthesiology 1993;78:461-467
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                                                                          Vía aérea pediátrica
                                                                            • Matsumoto, de Carvalho. Tracheal intubation. J Pediatr 2007;83(2 suppl):S83-90.
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                                                                            Evaluación vía aérea pediátrica
                                                                              • Moschini, Collini. Preauricular skin tags and difficult tracheal intubation: a case report. Minerva Anestesiol 2009;75:584-90.
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                                                                            Algoritmos
                                                                              • Frova, Sorbello. Algorithms for difficult airway management: a review. Minerva Anestesiol 2009; 75:201-9.
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                                                                            Técnica EXIT
                                                                              • De Backer, Madern, van de Ven et al. Strategy for management of newborns with cervical teratoma. J Perinat Med, 32 (2004)500-508.
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                                                                              • Navsa, Tossel, Boon. Dimensions of the neonatal cricothyroid membrane-how feasible is a surgical cricothyroidotmy?. Pediatric Anesthesia, 2005; 15:402-406
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